「Omicron對已有抗體有逃逸作用」

張文宏:疫情短期內不會結束
23/05/2022
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張文宏:疫情短期內不會結束

中華預防醫學會第七屆呼吸疾病預防與控制學術會議昨在上海舉行,上海復旦大學附屬華山醫院感染科主任張文宏在會議上作題為《新冠肺炎全球流行背景下我國防控策略的實施》的演講報告。

最近在上海暴發的Omicron疫情是比較挑戰的,同時國內其他地方也有小規模的疫情出現。今天我們從臨床的角度來討論Omicron這波疫情。

疫情形勢與以往不同,我國防控取得了好的效果

在2020年,根據早期武漢疫情的特徵和2009年的H1N1以及2003年的SARS做了一次很好的比較。然後就發現2019年這一波疫情(COVID-19)和以前是截然不同的,而且它的傳播率是遠遠超過2009的H1N1和2003年的SARS。

在早期防控階段,中國總結了非常好的經驗。第一就是最大化的檢測。第二是對感染者進行最大化的追蹤,把密接者進行很好的追蹤和隔離。第三就是「應收盡收」,把所有的病人都收入醫院或者方艙進行治療。這樣的方案在早期疫情來臨的時候效果是非常好的。上海早期疫情的精準防控基本上都是採取了這三種模式。

Omicron的挑戰

情況一直在變化,這個變化就是我們最近面臨的最大的一個挑戰:Omicron。Omicron有一個基本的繁殖數(R0),也就是說一個人可以傳染9.5個人。原則上來講它傳播的速度已經非常快,它的傳播速度在已有的傳染病中已經超過水痘。所以它的傳播是很難控制的,這也使得最近全國各地為了能夠達到動態清零的目標,都擴大了檢測和追蹤的規模,甚至採取區域性的靜默來終止疾病的流行。

曾經通過非藥物性的干預措施(NPI)都可以非常好的達到清零,但是當R0值等於9.5時,這一波疫情在全球基本上就已經控制不住了。所以當南非出現Omicron的時候,全球基本上都認為這是一波非常難控制的疫情。我們可以看到下圖中最高的波峰是來自於南非的。後來Omicron就以摧枯拉朽之勢席捲全球。

其他國家因為採取非藥物干預措施的力度不夠,都在這波疫情中沒能倖免,而且感染率不可能在短期內達到一個很低的水平。

有人認為Omicron已經演變成為一個新的病毒。事實上從基因組學上來看,這一波上海的Omicron還是屬於OmicronBA2.2這一株,還沒有跨越出來。將來有可能會有BA3、BA4、BA5,關鍵就是看病毒的變異得會不會產生比現在傳播更快、更難防控的病毒。目前上海這一波疫情還是 BA2.2,我們已經做了非常精細的測序。

在Omicron的挑戰中,我們都感覺到了前所未有的挑戰。

Omicron特徵出現重要偏移與演化

上海在這波Omicron的襲擊中,接受了中國抗疫以來最大規模的一次挑戰。現在的感染人數超過了60萬,最近我們對感染者所有的症狀不斷地進行估算,來明確Omicron在症狀方面的主要特徵。在這之前國際上也曾經有過大規模Omicron的演變,對於它在臨床症狀上的偏移與演化,也有過非常好的報道。

在Lancet上面發表的ZOE COVID-19 Study已經證實了Omicron與德爾塔比較,德爾塔中非常常見的一些症狀,比如說重症中比較嚴重的頭痛、發熱,或者是嚴重的全身性炎症,這些在Omicron中嚴重性要低一點。但是上呼吸道方面的症狀顯著高於德爾塔的表現,比如喉嚨痛、聲音嘶啞,還有一些不常見的肌肉痛。也就是說Omicron的症狀確實有所減輕,但是上呼吸道的一些症狀出現了顯著的增加趨勢。這個現象在上海也是類似。

抗體逃逸

在感染者中大多數人是打過疫苗的,目前除了老年人打過疫苗的比例比較低以外,其他很多數人其實都注射過疫苗,甚至接種加強針疫苗的比例也是比較高的。在這種情況下,Omicron出現症狀的減輕有兩方面的因素,一是因為注射過疫苗,二是Omicron的毒力也有所降低。

最近我們復旦大學的團隊一起在Cell host and microbes上面發表了論文。我們發現 SARS-COV-2 Omicron無論是BA.1、BA.2還是BA.3,病毒與現在我們已有的抗體血清中和的效價已經出現了大幅度的降低。也就是說它確實對我們已有的抗體具有一定的逃逸作用。而且對於感染者的恢復期血清也具有抗體的逃逸作用,這就意味著Omicron的中和效價因為病毒的變異而出現了一定程度的逃逸,這會使得我們已有的抗體治療和疫苗都會發生大幅效果的降低。

脆弱人群是Omicron暴發以來的最大挑戰

最近我們對Omicron和流感進行了一個深層次的比較。和西湖大學一起合作發表了相關論文。比較了炎症通路以及炎症的強度,發現了Omicron引起的對宿主的炎症應答確實比流感要輕一點,但是它的炎症反應在脆弱人群中還是比較嚴重的。也就意味著Omicron會誘發一定程度的炎症反應,但是程度要弱於流感。如果病人年齡比較大,而且基礎疾病比較重,這種炎症反應有可能就是致死性的。

疫苗仍是有效的保護措施,尤其對減輕重症及病亡率

最近從上海這一波疫情中總結出來的經驗就是脆弱人群是我們面對這波Omicron侵犯以來最大的一個挑戰。對有心、腦、腎等基礎病,還有糖尿病、免疫功能異常、高齡的感染者,它會誘發比較嚴重的炎症反應,出現重型以及危重型的新冠肺炎。目前死亡的病例基本上都與特殊人群誘發的炎症反應以及原發病自身的加重存在非常明確的關係。

在這種情況下,我們不得不回過來看疫苗的作用。前段時間香港的這輪疫情發現90%的人有基礎疾病,在比較了疫苗注射對於死亡的相關性之後,發現疫苗的三針注射對於病死率的保護可以達到95%以上,接近98%的水平。

前段時間我們上海的幾位專家一起在Lancet上發表了一篇文章,初步描述了這波上海疫情的特點。在60歲以上的人群中疫苗的接種覆蓋率還是比較低的,僅僅達到62%,加強針的接種只有38%。也就是說在高齡人群中,疫苗接種是不充分的。同時在死亡病例中,它的疫苗接種率只達到了4.97%。所以就這個數據來看,我們最終還會比較疫苗的注射與非注射。從死亡病例來講,疫苗注射率肯定是會遠遠低於非注射的同齡人群。

基於目前的情況,我們最終要回到對脆弱人群的保護。如果出現更大規模的感染,死亡的人數大概是多少?這基於我們是不是充分的把所有的感染人數都統計在內。所以我把韓國和澳洲這兩個國家的病亡率做了一個比較,因為它們的整體檢測面是非常廣的,而且記錄的病人數也相對充分。用它們的病亡人數除以總感染人數能夠統計到一個結果。可以發現這兩個國家的病亡率還是比較接近的,基本上都是維持在0.09%~0.1%之間。

在國際上這個數據與流感也比較接近。這樣一個病亡率也是最近各個國家對Omicron的一個描述,是比較統一的數據。但是數據有一個基本要求,就是這些國家的疫苗接種率都是非常高的。所以我下面我們看一看,這幾個疫苗接種率比較高的國家的病死率。

新加坡的病死率是非常低的,它是維持在0.1%左右的水平。它的疫苗接種率非常高,所以當新加坡這一波Omicron出現非常大的病例數增加時,它的病亡率並沒有出現像香港這樣的情況。新加坡在80歲以上的人群中,疫苗接種率超過80%。

最近我們也統計過,新西蘭在65歲以上的人群中,疫苗接種率可以達到98%。從這個角度來講,這些國家都有共同的特徵,像新西蘭,它雖然出現大量的感染的人數,但是它的病亡率只有0.08%。

當然這是計算比較粗糙的一個病亡率,它也包括了一些無症狀感染者。目前對於如何計算病亡率(CFR)有不同的爭議,但是比較粗的計算就是以病亡例數除以統計到的所有病人數為分母來計算它的病亡率。病亡率可以用於評估疾病對我們造成危害的大小。這些國家的數據都會告訴我們它的疫苗接種情況,是非常值得我們大家進行比較的。

未來防控模式

加大核酸檢測力度

未來我們應該開啟怎樣的全球性防控模式?中國也總結了很多經驗。第一個經驗就是核酸的擴大檢測,加大核酸檢測力度也可以把病毒傳播的速度降下來。但這就有個要求,我們可能要有相當長的一段時間內反覆去做核酸,當然對我們的生活會造成一定的影響。

抗原檢測的敏感性達不到像核酸這樣程度,如果用於動態清零,還需要進一步提高它的敏感性。最近國際上也不斷對家庭自檢的核酸檢測方式進行了全面的探索。研究表明這還是可以大幅度提高自檢的敏感性,這也是在未來值得期待的,因為我們有可能需要維持一定程度的核酸檢測狀態,需要更為方便的檢測。

疫苗覆蓋

疫苗廣泛覆蓋的作用是非常顯然的。在這波上海疫情結束後,全國疫情可控後,對老齡化人群,特別對有基礎疾病的人群,疫苗強化接種應該會提上日程。

以色列疫苗加強針的接種率達到了非常高的水平,這就使得他們的老齡化人群得到非常好的保護。中國也曾經有人提出來,我們現在打兩針滅活疫苗到底夠不夠?加強針到底應該怎麼打?現在加強針的打法基本上是兩種,一種就是加強針打Omicron的滅活疫苗,直接作為加強針或者在三針以後的一個加強針。另外就是兩針的滅活疫苗加一針的蛋白疫苗,這樣異源疫苗的接種策略。但是最近同源疫苗的接種有一定的更新,是用Omicron的滅活株來替代已有的毒株,我們也可以把它視為異源疫苗接種的新方式,我們可以看到它針對變異株的抗體水平會達到更高的一個水平。

我們團隊對於各種變異株的綜合效價進行了全面評估,也對如何通過三針的滅活疫苗來達到對Omicron株一定的綜合作用做了評估。從體外的保護角度來講,它仍然可以維持一定的對Omicron株的中和作用。但是在臨床中的效果到底如何?在這次香港疫情中對它的保護性做了一個非常好的研究,認為三針的滅活疫苗仍然對於重症的病人具有很強的保護作用,這個保護作用也是值得我們未來期待的。

B細胞受體揭示廣譜疫苗的可能性

隨著疫苗接種時間的推移,我們會發現疫苗整體的抗擊水平會出現不斷的下降,這時候大家都在期待有沒有廣譜的疫苗產生。所以最近我們團隊對B細胞受體進行了分析,認為未來有能夠覆蓋更廣譜的一個B細胞受體。針對不同Omicron表位的廣譜疫苗,事實上還是存在可能性的。否則的話定期疫苗接種是對脆弱人群的一個挑戰,有可能會頻次過多,這種情況也不是大家都願意接受的。

非藥物干預

如果出現大量的感染者,比如上海這次的60萬人,或者出現更多的感染者,萬一不能防控好的話,我們一定會受到更大的挑戰。所以對未來來而言除了抗病毒藥物之外,非藥物干預應該在相當長的一段時間內發揮作用。中國仍然會採取一定程度的非藥物干預,包括保持社交距離、戴口罩、核酸檢測等等。這些非藥物干預最關鍵還是要把傳播的係數降下來。

藥物治療

抗病毒治療、抗炎治療、抗凝治療,這三大治療應該是全球公認的最為主要的藥物性治療。國際上除了推薦抗病毒治療的幾個藥物之外,還推薦了免疫治療、抗凝治療。所以未來如果仍然會有機會對Omicron的挑戰進行還擊的時候,這幾大治療是關鍵。只要掌握這幾大治療,再加上我國特有的中醫藥療法,對付Omicron基本上已經有把握了。

早期抗病毒治療

在疫苗的保護之外,中國的抗疫中也開始引入了早期的抗病毒治療,但由於高齡老年人疫苗的覆蓋率低,同時抗病毒藥物療效還需提高。目前並不是所有的人都在很早期就開始了抗病毒的治療。早期抗病毒治療的效果肯定是要優於抗病毒治療比較晚的患者,最好在5天之內開始抗病毒治療,這尤其對重症的進展有非常好的作用。這一點國際上不同的指南都給予了一個非常強的推薦。

早期抗凝治療

如果能夠在早期展開治療,可以說Omicron重症化的概率就會大幅度下降。除了抗病毒治療以外,就是肝素的預防性使用,這是在國際指南中給予我們的一個推薦。對於抗凝治療,如果沒有禁忌症的話,應該給予非常確定的早期治療。如果D-二聚體升高,抗凝的劑量還要加大。在2020年,我們國內的幾位專家一起對於重症病人的治療提出了一個看法。當時在武漢看到很多人出現了壞疽的表現,同時在屍體解剖也看到肺部的微循環出現大量的血栓形成,特別是微血栓的形成,它會造成嚴重的二氧化碳瀦留,出現氣體交換的障礙。這時抗凝治療的早期、足量還是非常關鍵的,我國第九版的新冠診治指南里也在這一點上給予了充分的推薦。

激素治療要短程、小劑量、把握窗口期

除了肝素之外,另外非常重要的一點就是關於激素的使用,這在國際指南上也有推薦。如果是輕症的病人,我們不需要激素的使用,但是如果是需要住院出現重型的病人,還是推薦進行激素的使用。所以糖皮質激素的使用,無論是國際指南還是中國第九版新冠診治指南都有推薦,當氧合指標惡化、影像學迅速進展,機體炎症反應過度激活的重型或者危重型病人的時候,建議激素還是要用的。但是要掌握劑量,劑量不能大,療程不能長。

怎麼樣來判斷重型或者危重型?很多人可能會去算氧合分數,或根據CT的範圍來判斷。其實比較簡單的是排除基礎疾病引起的氧合影響後,我們只要看非吸氧狀態下的血氧飽和度。如果非吸氧狀態下的血氧飽和度不能有效的維持理想的飽和度,比如93%以上,那麼原則上來講,我們就認為它的氧合指數已經出現惡化。

在這種情況下,要進行短程、小劑量糖皮質激素的使用,一般來說控制在每天5毫克的地塞米松,40毫克甲潑尼龍。短程使用的效果相對來說也是可以的。國際上的研究也對它的抗炎療效給予了非常好的評價。但是我們同時也發現,如果病人出現了非常嚴重的重症,用激素的效果其實並不好,特別是對於插管的病人。如果再用激素的話,對於病人的轉陰以及它進一步引起免疫功能的抑制都會有一些不好的效果。

所以當插管以後,除非是氧療的目標達不到,我們才會再加激素。為什麼激素要「用得早又不要太早」?我們在2020年發表過一篇論文,提出一個時間窗口的問題。時間窗口就是免疫激活病人出現重症化傾向,但是整體的炎症還沒有造成危重。這時的時間窗口其實是比較狹窄的,在這裡除了炎症指標以外, LDH是非常好的一個指標,我們會建議250-500u/l的LDH水平是比較理想的治療窗口。如果超過500u/l的LDH,我們治療後的獲益也會隨之下降。所以對於激素的使用,在這裡還是要提醒大家,不能劑量太大,把握時間窗口期,這還是需要大家對它的治療有很強的把握度。

俯臥位通氣

在這次上海疫情中,給予重症的高危人群,和病情進展較快的普通型、重型、危重症患者規範的俯臥位通氣極為關鍵。這也是第九版新冠診治指南推薦的,它可以有效地使肺部充氣更加均勻,同時使肺泡儘量打開,還可以使病人的引流更加通暢,細支氣管的分泌物有可能被引流出來。俯臥位通氣完全不亞於藥物的治療,所以我們現在建議所有普通型及以上的病人都應該實施一定的程度的俯臥位通氣,只要一做很多病人的氧合就會得到迅速的改善。

相信未來

我們現在看到這一波Omicron的挑戰很大,但也應該看到更多的希望。全球無症狀感染者的比例逐漸增加,重症比例進一步降低。也就是說我們的挑戰其實沒有預想的那麼高,主要的挑戰還是來自於脆弱人群,同時有效的藥物無論是國內還是國際都在逐漸問世,疫苗覆蓋率進一步提高並且可以預防重症。可能新冠疫情在短期內不會結束,我們需要更長的時間,更多的耐心,還有更多的勇氣、更多的智慧和科技來戰勝這一切,謝謝大家。(編輯部)

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